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| Imagem ilustrativa - Vitamina D |
Além dos bem conhecidos problemas na mineralização óssea, a deficiência de vitamina D recentemente tem sido associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares e autoimunes, pressão alta e diversos tipos de câncer.
Agora, um estudo do Laboratório de Investigação Médica (LIM12) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) revelou que a falta do nutriente pode também prejudicar o funcionamento adequado dos rins e comprometer a recuperação de lesões no órgão.
“Uma das principais causas de injúria renal aguda no ser humano é a lesão por evento isquêmico, que ocorre quando o fluxo sanguíneo para o rim é obstruído por um período e depois é restaurado. Durante o processo isquêmico, a falta de oxigênio leva à degeneração e morte celular. Nosso objetivo era descobrir como a falta de vitamina D influencia o processo regenerativo”, explicou o biólogo Rildo Aparecido Volpini, coordenador do projeto “Avaliação do papel da vitamina D na evolução da lesão renal aguda pós-isquêmica”, apoiado pela FAPESP.
O experimento com animais indicou que a deficiência do nutriente diminui a função renal, modifica a expressão local de proteínas e aumenta a formação de fibrose após lesão induzida.
O grupo de Volpini desenvolveu em ratos dois modelos experimentais de isquemia e reperfusão (retorno do fluxo sanguíneo após sua privação por determinado tempo). No protocolo agudo, os animais com dois meses de idade – o equivalente a um jovem adulto humano – eram alimentados durante 30 dias com ração livre de vitamina D. No 28° dia os pesquisadores induziam uma lesão por isquemia e reperfusão.
“O fluxo sanguíneo para os rins era interrompido por 45 minutos, tempo suficiente para causar uma lesão significativa. Os animais eram avaliados após 48 horas e então submetidos à eutanásia para análise da expressão gênica e proteica no órgão”, disse o pesquisador.
No protocolo crônico, os ratos eram alimentados durante 90 dias com a ração livre de vitamina D. No 28° dia sofriam o insulto (lesão induzida) de isquemia e reperfusão e, 60 dias depois, eram avaliados e submetidos à eutanásia.
“Para verificar a quantidade de vitamina D presente no organismo dos animais, nós dosamos a 25-hidroxivitamina D (25OHD) plasmática, a forma circulante da vitamina D, rotineiramente utilizada para estimar os níveis deste hormônio no organismo”, explicou Volpini.
Enquanto o grupo controle apresentava entre 15 e 16 nanogramas (ng) por mililitro (ml) de sangue, os ratos do protocolo agudo alimentados com a dieta livre de vitamina D apresentavam em torno de 4 ng/ml no 30° dia de consumo. Os animais do protocolo crônico alimentados por 90 dias com a mesma dieta apresentavam níveis plasmáticos indetectáveis de vitamina D. “Isso mostra que, se houve alguma síntese de vitamina D pela pele, ela foi irrisória”, comentou Volpini.
Nos dois modelos experimentais os animais foram divididos em quatro grupos: o primeiro, considerado controle, recebeu ração normal e não sofreu o insulto de isquemia e reperfusão; o segundo apenas recebeu ração livre de vitamina D e não teve a lesão renal induzida; o terceiro recebeu ração normal e sofreu o insulto de isquemia e reperfusão; o quarto recebeu a ração livre de vitamina D e teve a lesão induzida.
Resultados
A análise da função renal realizada nos animais do protocolo agudo revelou que, enquanto o grupo controle apresentava uma taxa de filtração glomerular entre 0,8 a 1 ml por minuto por 100 gramas de peso, o grupo que somente recebeu a ração livre de vitamina D filtrava apenas entre 0,6 e 0,7 ml/min/100 g peso – uma queda de aproximadamente 20% na função renal.
O grupo de ratos que sofreu a isquemia e recebeu ração normal teve queda de 50% (cerca de 0,4 ml/min/100 g peso) e o grupo que teve lesão induzida e comeu ração livre de vitamina D teve queda de 70% na função renal (0,3 ml/min/100 g peso).
“Observamos que a falta de vitamina D isoladamente já prejudica a função renal. Não sabemos ao certo o motivo, mas provavelmente seja por causa de alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA, conjunto de peptídeos, enzimas e receptores envolvidos no controle da pressão arterial), com consequente repercussão no controle pressórico. Existem evidências na literatura mostrando que a deficiência de vitamina D contribui para uma inapropriada ativação do SRAA, funcionando como um mecanismo de progressão da doença renal crônica”, comentou Volpini.
O passo seguinte foi analisar os eletrólitos no plasma e urina dos animais, assim como verificar se havia a presença de proteínas na urina (proteinúria).
“A presença de proteínas na urina [proteinúria] é um indicativo de lesão renal. Significa que o filtro glomerular não está funcionando adequadamente ou que os túbulos renais não estão conseguindo reabsorver as proteínas filtradas. Normalmente, o processo de filtração e reabsorção não deve deixar escapar essas moléculas importantes para o organismo”, explicou Volpini.
Os testes mostraram que o grupo de ratos que somente foi alimentado com a ração livre de vitamina D apresentou um aumento de aproximadamente 60% na proteinúria quando comparado aos animais do grupo controle. Os animais que foram alimentados com a ração livre de vitamina D e sofreram o insulto de isquemia e reperfusão tiveram aumento de mais de 90% na excreção urinária de proteínas.
“Estudos têm demonstrado que níveis baixos de vitamina D podem desencadear proteinúria por fatores diretos e indiretos. Diretamente, baixos níveis de vitamina D induzem a perda de podócitos (células do epitélio renal que formam um importante componente da barreira de filtração glomerular) e o desenvolvimento de glomeruloesclerose, prejudicando a integridade da membrana de filtração glomerular, permitindo desta maneira a passagem de macromoléculas para o espaço urinário”, disse Volpini.
Outra possível explicação, de acordo com o pesquisador, seria o aparecimento da proteinúria de maneira indireta. Baixos níveis de vitamina D promovem alterações no SRAA, terminando por desencadear aumento da pressão arterial. Essa alteração hemodinâmica poderia contribuir para o aumento da excreção urinária de proteínas.
Outra alteração observada no estudo agudo, principalmente naqueles grupos de animais deficientes em vitamina D, foi a perda da habilidade renal em concentrar a urina para poupar água. A deficiência de vitamina D reduziu a expressão proteica de aquaporina 2, a molécula responsável pelo transporte de água nas porções finais do néfron.
“Nos animais que receberam a ração livre de vitamina D, constatamos uma redução de 20% a 30% da osmolalidade urinária em relação ao grupo controle. Nos outros dois grupos – apenas isquemia e deficiência mais isquemia – a queda na concentração foi de mais de 50%”, contou o pesquisador.
As análises de expressão proteica feitas após o sacrifício dos animais mostraram que, enquanto no grupo controle a expressão de aquaporina 2 estava em níveis fisiológicos (100%), os ratos que receberam a ração livre de vitamina D expressavam apenas 26%. Nos animais submetidos à isquemia, a expressão estava em torno de 50% e nos isquêmicos e deficientes em vitamina D, em 25%.
“Estudos anteriores já mostraram que a vitamina D influencia a expressão gênica nos ossos, no cérebro, no intestino, no fígado e nos rins. Nossos resultados mostram que ela tem impacto direto na expressão de aquaporina 2, na expressão das proteínas p21 [proteína inibitória do ciclo celular, participando do controle da proliferação celular] e klotho [relacionada ao envelhecimento celular]. De acordo com nossos dados, a expressão proteica do klotho está reduzida nos animais submetidos ao insulto isquêmico e a expressão proteica da p21 está elevada nesses mesmos animais, nos levando a associar esses dois parâmetros”, contou Volpini.
Enquanto no grupo controle e no grupo que recebeu a ração livre de vitamina D a expressão da p21 estava em 100% (níveis fisiológicos), no grupo que apenas sofreu a isquemia a expressão foi para 290%. O grupo que recebeu ração livre de vitamina D e teve lesão induzida expressou 182% da proteína p21.
“Estudos anteriores demonstraram que, no momento da lesão renal por isquemia e reperfusão, a célula necessita estar em repouso, ou seja, sem entrar em divisão celular, para poupar energia. O aumento da expressão de p21 nesse caso pode ser considerado protetor. A deficiência de vitamina D, por outro lado, atenuou a expressão de p21 quando comparada ao grupo de animais isquêmicos, prejudicando o mecanismo de proteção celular”, explicou Volpini.
Os resultados também mostram prejuízos na expressão de klotho, que participa do controle da senescência celular. O grupo que recebeu ração livre de vitamina D apresentou apenas 76% da expressão em comparação ao controle, que é de 100%. O grupo isquêmico expressou apenas 22% e o grupo deficiente e isquêmico, apenas 16%.
“Embora não tenhamos avaliado, é bem provável que em outros órgãos a expressão de klotho também esteja comprometida pela falta de vitamina D”, avaliou Volpini.
Impacto em longo prazo
Nos ratos do protocolo crônico, foi verificado aumento de aproximadamente 15% na pressão arterial nos grupos deficientes em vitamina D, isquêmicos e deficientes em vitamina D submetidos ao insulto de isquemia e reperfusão.
Esta alteração da pressão arterial, de acordo com o pesquisador, pode ser explicada por dois fatores: envelhecimento e aumento nas expressões de proteínas do sistema renina-angiotensina. “No protocolo crônico, também devemos considerar a variável envelhecimento, ou seja, animais dois meses mais velhos que aqueles do protocolo agudo. São ratos que já estão com idade equivalente a um humano de 30 ou 40 anos”.
De acordo com o pesquisador, a diferença mais interessante observada entre os grupos do protocolo crônico foi a maior formação de fibrose nos animais que receberam ração livre de vitamina D, confirmando que a falta do nutriente prejudicou a regeneração do tecido dos animais submetidos ao insulto de isquemia e reperfusão.
“Durante o processo de recuperação, nem todo o tecido reconstruído é funcional. Chamamos de fibrose aquele tecido que tem apenas a função de preenchimento e sustentação”, contou Volpini.
Para fazer essa avaliação, os pesquisadores mediram o espaço intersticial existente entre os túbulos renais. Enquanto no grupo controle a área intersticial ficou entre 7% e 8%, no grupo deficiente em vitamina D esse índice aumentou para 17%. No grupo que apenas sofreu a isquemia, a área intersticial foi de aproximadamente 25% e, no grupo deficiente e isquêmico, de 35%. Além disso, os pesquisadores encontraram maior quantidade de células inflamatórias como macrófagos, monócitos e linfócitos no espaço intersticial dos grupos que receberam a ração livre de vitamina D.
O passo seguinte foi quantificar a expressão tecidual das proteínas colágeno IV e fibronectina – relacionadas à formação de fibrose. “Enquanto o colágeno IV era praticamente zero no controle, no grupo deficiente em vitamina D houve um aumento de 34% na expressão desse marcador. No grupo isquêmico a elevação foi de 82% e, no deficiente e isquêmico, de 103%”, contou Volpini.
Os dados de fibronectina foram semelhantes. Enquanto no grupo controle os valores foram próximos de zero, no grupo deficiente o aumento foi de 70%. No grupo isquêmico houve elevação de 75% e, no deficiente e isquêmico, em torno de 95%.
Os pesquisadores verificaram ainda a expressão do TGF-β (Transforming growth factor beta), considerada a principal citocina pró-fibrótica, e viram que os ratos deficientes em vitamina D tinham aumento de 46% em relação ao controle. No grupo isquêmico o aumento foi de 53% e, no grupo deficiente e isquêmico, de 150%.
Segundo Volpini, os resultados da avaliação de proteinúria foram semelhantes aos do protocolo agudo. Já a avaliação de função renal no protocolo crônico não mostrou diferença entre o grupo controle e os que sofreram o insulto de isquemia e receberam ração livre de vitamina D.
“Houve uma queda da função renal em todos os grupos estudados, inclusive o controle, quando comparado aos resultados do estudo agudo. Essa redução da função renal é esperada, uma vez que novamente se deve considerar a diferença de idade entre os grupos estudados. Mas, apesar de não haver repercussão na taxa de filtração glomerular, foi verificado um comprometimento progressivo e crescente, de forma significativa, avaliado pela expansão da área intersticial do córtex renal. Essas alterações túbulo-intersticiais crônicas foram caracterizadas como presença de fibrose e infiltrado inflamatório do interstício, dilatação e atrofia tubular”, disse Volpini.
Segundo o pesquisador, no protocolo crônico o organismo dos animais teve tempo de se adaptar às condições experimentais aplicadas e recuperar a função renal, mantendo-a em níveis compatíveis à idade. Entretanto, frente às observações morfológicas encontradas, o grupo pretende estudar a deficiência de vitamina D em um prazo mais prolongado.
"Os resultados permitiram concluir que a lesão renal induzida pelo insulto de isquemia e reperfusão renal associado à deficiência de vitamina D é considerável e que essas alterações podem evoluir para modificações persistentes da estrutura renal com fibrose e acometimento dos túbulos-renais, apesar da recuperação da função renal”, afirmou Volpini.
Para o pesquisador, os resultados reforçam a importância de monitorar com mais cautela os níveis de vitamina D no organismo e de oferecer suplementação para portadores de lesões renais crônicas e agudas. “Mesmo depois que a lesão já está instalada, a manutenção dos níveis adequados da vitamina D pode impedir que o processo de degeneração do órgão se acelere”, afirmou.
Fonte: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.
Tópico elaborado por Marcelo Gil.
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Marcelo Gil é Conciliador e Mediador Judicial capacitado pela Universidade Católica de Santos, nos termos da Resolução 125, de 2010, do Conselho Nacional de Justiça. Corretor de Imóveis desde 1998, registrado no Cadastro Nacional de Avaliadores do Cofeci. Especialista em Financiamento Imobiliário e Perito em Avaliações Imobiliárias com atuação no Poder Judiciário do Estado de São Paulo. Pós-graduando em Docência no Ensino Superior no Centro Universitário SENAC. Gestor Ambiental, inscrito no Conselho Regional de Química da IV Região, e no Conselho Regional de Administração de São Paulo, graduado pela Universidade Católica de Santos com Menção Honrosa na área ambiental, atribuída pelo Instituto de Pesquisas Científicas e Tecnológicas - IPECI, pela construção e repercussão internacional do Blog Gestão Ambiental da Unisantos. Técnico em Turismo Internacional desde 1999. Pesquisador. Agente Intermediador de Negócios. Associado a Associação Brasileira de Defesa do Consumidor - ProTeste. Associado ao Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor - IDEC. Membro da Academia Transdisciplinaria Internacional del Ambiente - ATINA; Membro da Estratégia Global Housing para o Ano 2025. Membro do Fórum Urbano Mundial - Urban Gateway. Membro da Rede Social Brasileira por Cidades Justas e Sustentáveis. Membro do Grupo de Pesquisa 'Direito e Biodiversidade' da Universidade Católica de Santos. Membro da Rede de Educação Ambiental da Baixada Santista - REABS. Filiado a Fundação SOS Mata Atlântica e Colaborador do Greenpeace Brasil.
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